TUGAS
TINJAUN PUSTAKA
“Penyakit Von
Willenbrand”
Oleh:
Erly Tibyan Wahyuly
H1A014022
Fakultas Kedokteran
Universitas Mataram Nusa
Tenggara Barat
Blok XI Hematopoetik dan
Limforetikuler
April 2016
KATA PENGANTAR
Segala
puji penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah memberikan rahmat
dan hidayahnya sehingga penulis bisa menyelasikan tugas tinjaun pustaka dengan
judul Penyakit Von Willebrand ini
dengan tepat waktu dan sesuai petunjuk pengerjaan tugas. Terimakasih penulis
haturkan kepada ibu, bapak, dan teman-teman yang selalu menyemangati dan
memfasilitasi, serta koordinator blok XI dr. Mohammad Rizky, M.Pd.Ked., Sp.PK
yang selalu ikhlas memberikan dukungan dan pengarahan dalam pelaksanaan
pembuatan tugas ini.
Tinjauan
pustaka ini terdiri dari pendahuluan, definisi dan etiologi, epidemiologi,
klasifikasi dan patogenesis, diagnosis, dan penatalaksanaan, dan penutup berupa
kesimpulan mengenai penyakit von Willenbrand. Penulis berharap semoga tinjauan
pustaka ini dapat memberikan manfaat bagi mahasiswa kedokteran untuk memahami
materi terkait. Kritik dan saran yang membangun sangat diharapkan oleh penulis
untuk pembuatan tinjauan pustaka selanjutnya
Mataram, 15 April 2016
Penyusun
(Erly Tibyann Wahyuly)
KATA PENGANTAR.............................................................................................. i
DAFTAR ISI.............................................................................................................. ii
DAFTAR ISI.............................................................................................................. ii
BAB I PENDAHULUAN.......................................................................................... 1
BAB II ISI
2.1 Definisi dan
Etiologi.............................................................................................. 2
2.2 Epidemiologi.......................................................................................................... 2
2.3 Klasifikasi dan
Patogenesis.................................................................................... 3
2.4 Diagnosis................................................................................................................ 5
2.5 Penatalaksanaan..................................................................................................... 10
BAB III PENUTUPAN
3.1 Kesimpulan............................................................................................................. 12
DAFTAR PUSTAKA.................................................................................................. 13
I. PENDAHULUAN
Sistem
hemostasis adalah sistem yang berfungsi untuk mempertahankan darah di dalam
tubuh tetap cair sehingga dapat
mengalir dengan baik di dalam tubuh. Sistem ini bertanggung jawab untuk menjaga
tubuh dari kejadian perdarahan atau trombosis yang berlebihan[1]. Proses
ini terdiri dari dua tahapan yaitu hemostasis primer yang diperankan oleh
vaskular dan trombosit dan hemostasis sekunder yang diperankan oleh sistem
koagulasi dan fibrinolisis dimana gangguan pada salah satu komponen yang
berperan dalam proses ini akan megakibatkan ketidakseimbangan pada proses
perdarahan dan trombosis[2].
Kelainan-kelainan pada sistem ini
dapat terjadi sebagai kelainan didapat maupun kelainan
herediter. Bersama dengan penyakit hemofilia A, penyakit von Willebrand
merupakan kelainan herediter yang paling sering dijumpai[3] dimana
terjadi pada 1% dari populasi[4].
Penyakit von Willebrand adalah keadaan klinis yang diakibatkan oleh
kekurangan faktor von Willebrand yang ditemukan pertama kali oleh Erick A
Von Willebrand pada tahun 1926. Faktor von Willebrand adalah suatu glikoprotein
multimer yang disintesis oleh sel megakariosit dan sel endotel. Faktor ini sangat
berperan dalam proses pembekuan darah baik dalam hemostasis primer maupun
sekunder[5]. Dalam hemostasis primer, faktor ini berperan sebagai jalan trombosit untuk melekat pada subendotel
pembuluh darah. Sementara dalam hemostasis sekunder, faktor ini berperan
sebagai pembawa faktor VIII aktif dan mencegah degradasi akibat proteolitik
yang ada di plasma. Oleh karena itu, defisiensi dari faktor ini mengakibatkan gangguan
pada proses pembekuan darah. Dalam hal ini, waktu pembekuan darah akan
memanjang dan mengakibatkan perdarahan yang berlebihan[6].
II. ISI
2.1
Definisi
dan Etiologi
Penyakit von Willebrand adalah penyakit yang diakibatkan oleh defisiensi faktor von Willebrand.
Penyakit ini merupakan penyakit keturunan yang diturunkan secara autosomal
dominan. Namun, pada kejadian yang sangat jarang penyakit ini diturunkan secara
resesif autosomal[3] Sementara ini, terdapat dua kromosom yang
berperan dalam penyakit ini yaitu (1) yang terletak di dekat ujung lengan
pendek kromosom 12 (2) kromosom 22 yang mengalami duplikasi[7].
Meskipun penyakit ini dikatakan sebagai penyakit keturunan, kemungkinan timbul
secara didapat masih ada, yaitu dengan mekanisme autoimun terhadap inhibitor
protein von Willebrand[8]
2.2
Epidemiologi
|
Grafik 1[4]
|
Dilihat dari jenis kelamin, frekuensi pembawa alel
mutan faktor von Willebrand antara
laki-laki dan perempuan adalam sama. Namun, perempuan dengan penyakit ini lebih
sering menujukkan gejala perdarahan yaitu 2:1. Hal ini dikaitkan dengan
perempuan mengalami menstruasi setiap bulannya, mengandung, dan melahirkan[4].
Selain itu, hal ini juga dikaitkan dengan kecenderungan wanita mengalami memar
lebih besar dibandingkan laki-laki[7] Pada grafik 1 digambarkan
bawha 95% wanita dengan penyakit ini mengalami perdarahan berat saat
menstruasi, perdarahan setelah luka ringan sebesar 92%, dan perdarahan berat
pada gusi sebesar 76%[4].
2.3
Klasifikasi
dan Patogenesis
Sebelum membahas
tentang perjalanan penyakit von Willebrand, sebaiknya kita mengenali terlebih
dahulu tentang faktor von Willebrand. Faktor ini adalah faktor yang sangat
penting pada proses hemostasis baik dalam hemostasis primer maupun sekunder. Secara fisologis, faktor ini
merupakan glikopretein multimer dengan berat molekul bermacam-macam yaitu 500
kDa – 10.000 kDa yang terdapat pada sirkulasi dan subendotel[1].
Fungsi terpenting dari faktor ini adalah mengaktivasi sistem koagulasi dengan
cara membantu perlekatan trombosit dalam pembuluh darah yang rusak. Saat
pembuluh darah mengalami cidera atau trauma, faktor von Willebrand akan
teraktivasi dan akan segera mengkat trombosit melalui reseptor glikoprotein Ib
dan IIb/IIIa (gambar 1). Selain itu, faktor ini juga berperan sebagai carier faktor VIII dan akan terlepas
dari faktor VIII saat faktor VIII diaktivasi oleh trombin dan menjalankan
fungsi koagulasinya[3].
Terkait dengan fungsinya, defisiensi dari faktor ini
mengakibatkan terjadinya perdarahan. Patogenesis dari perdarahan akibat
penyakit ini dapat dijelaskan melalui klasifikasinya. Penyakit von Willebrand
diklasifikasikan menjadi tiga subtipe diantaranya[3,8-9]:
Gambar 1[3]
1.
Tipe I
Tipe ini merupakan tipe tersering dari
penyakit von Willebrand yaitu 65-85% kasus[9]. Tipe ini ditandai
dengan penurunan jumlah dari faktor von Willebrand di dalam sirkulasi. Namun,
pada 1,4% keluarga yang membawa alel von
willenvrand, jumlah faktor von Willebrand tetap dalam keadaan normal. Oleh
karena itu, tipe ini diklasifikasikan sebagai penyakit von Willebrand yang
paling ringan[8].
Sebagaimna yang telah dipaparkan diatas,
salah satu fungsi dari faktor ini adalah menstabilkan faktor VIII sehingga
pengurangan dari jumlahnya akan mengakibatkan
penurunan sekunder kuantitas dari faktor VIII[3]. Mutasi yang
terjadi pada gen pengkode faktor von Willebrand dalam tipe ini mengakibatkan
abnormalitas pada proses transkripsi, proses splicing, kelainan subselular pada
proses penargetan, penyimpanan, dan sekresi[9].
2.
Tipe II
Tipe ini memiliki presentasi
kejadian sebesar 20-35%[9]. Tipe ini menunjukkan ciri khas berupa
hilangnya multimer faktor von willenbrand dengan berat molekul yang tinggi[3].
Dalam perkembangannya, tipe II penyakit von Willenbrand diklasifikasikan lagi
menjadi empat subtipe yaitu tipe IIA, IIB, IIM, dan IIN[3,8-9].
Tipe 2A dimana pada tipe ini terjadi defisiensi yang sangat nyata
akibat dari multimer bermolekul tinggi tidak disintesis sama sekali. Akibat
dari tidak disintesisnya multimer bermolekul tinggi, multimer yang beredar
dalam sirkulasi adalah multimer bermolekul kecil sehingga trombosit tidak dapat
berikatan dengan baik[3] dan hanya terjadi proses proteolisis[9].
Tipe IIB merupakan tipe
penyakit von willenbrand yang ditandai dengan meningkatnya afinitas faktor von Willebrand
pada trombosit GP1b. Hal ini diakibatkan karena mutasi mengakibatkan perubahan
formasi pada bagian faktor von willenbrand
yang akan berikatan dengan reseprot Ib (GPIb) sehingga faktor von
willenbrand berikatan dengan reseptor Ib tanpa melekat pada subendotel pembuluh
darah. Ketika hal tersebut terjadi, plasma akan membersihkannya dengan cepat.
Oleh karena itu, terjadilah defisiensi multimer berberat molekul tinggi (karena
memiliki afinitas paling baik dengan trombosit GP1b) dan trombositopenia[9].
Tipe IIM berdampak pada
rusaknya ikatan antara faktor von willenbrand dengan platelet GP1bα yang
diakibatkan oleh mutasi dominan A1 faktor von willenbrand[9]. Oleh
karena itu, variasi dari penyakit tipe ini sangat bergantung dari jumlah
trombosit yang tidak dapat berikatan dengan faktor von Willebrand[8].
Tipe terakhir dari tipe II adalah tipe IIN dimana tipe ini terjadi akibat
adanya mutasi pada faktor von Willenbrand yang mengurangi afinitas perlekatan
faktor von Willebrand dengan faktor VIII[9].
3. Tipe
III
Tipe
ini merupakan tipe terberat dari penyakit von Willebrand dan relatif
jarang terjadi[8] yaitu kurang dari 5%[9]. Mutasi pada VWF yang menyebabkan VWD tipe 3 biasanya merupakan mutasi nonsense
atau frameshift karena adanya insersi kecil atau delesi. Dalam tipe ini, mutasi tersebut mengakibatkan
pencegahan dari biosintesis dan sekresi dari faktor von willenbrand[9].
2.4
Diagnosis
Terdapat
beberapa hal yang diperlukan untuk mendiagnosis penyakit von Willebrand
diantaranya adanya kesesuain yang tinggi dengan manifestasi klinis penyakit dan
ketepatan dalam memanfaatkan pemeriksaan laboratorium. Gambaran klinis dari
penyakit yang paling sering dijumpai pada pasien adalah perdarahan pada gusi,
epistaksis, perdarahan saluran urinaria, darah dalam tinja, mudah memar, dan
perdarahan saat menstruasi, dan hemarthrosis, serta perdarahan jaringan dalam
tubuh. Untuk pemanfaatan pemeriksaan laboratorium, dugaan penyakit ini harus
benar-benar kuat karena pemeriksaan laboratorium dari penyakit ini sangat
beragam dan membutuhkan biaya yang cukup besar[8].
Pada saat anamnesis, riwayat perdarahan
harus diperhatikan dengan seksama baik dari diri pasien sendiri maupun dari
keluarga. Mengenai hal tersebut, dokter harus mendapatkan data mengenai
spontanitas dan keparahan dari perdarahan, tempat dan sumber perdarahan, waktu
perdarahan berupa frekuensi, durasi, dan onset, jenis luka yang menyebabkan
perdarahan, dan faktor-faktor yang dapat memperberat dan memperingan
perdarahan. Selain hal itu, riwayat penggunaan obat-obatan seperti aspirin,
NSAID, klopidogrel, warfarin, atau heparin juga harus ditanyakan. Untuk lebih
jelasnya, gambar 2 menjelaskan tahap-tahap untuk mengevaluasi pasien dengan
dugaan penyakit von Willebrand[10].
Dari gambar 2
tersebut, jika tiga pertanyaan dan riwayat perdarahan pada keluarga positif
maka dilanjutkan dengan pertanyaan sesi dua yang tertera di box. Jika
pertanyaan sesi dua terjawab satu atau lebih maka periksaan dapat dilanjutkan dengan cek laboratorium. Namun
sebelum itu, pemeriksaan fisik harus dilakukan[10].
Pada
pemeriksaan fisik, pemeriksa harus memastikan secara langsung bukti-bukti
adanya perdarahan. Dalam hal ini, pemeriksa harus memerhatikan besar sumber
perdarahan, lokasi, penyebaran dari ekimosis, ptekie, dan bukti-bukti
perdarahan sebelumnya. Selain itu, pemeriksa juga harus memperhatikan kemungkinan
penyebab-penyebab lain yang dapat meningkatkan perdarahan seperti, penyakit
hati, splenomegali, telangiektasia, perdarahan akibat masalah ginekologi, arthropathy,
dan tanda-tanda anemia[10].
|
Gambar 2[10].
|
Penegakan
diagnosis selanjutnya dilakukan dengan pemeriksaan laboratorium. Pemeriksaan
laboratorium dari penyakit von Willebrand biasanya merupakan hasil positif dari
beberapa hal diantaranya: pemanjangan Bleeding
Time (BT); penurunan kadar faktor von Willebrand plasma; penurunan
aktivitas biosintesis dengan melihat kadar ristosetin; dan penurunan aktivitas
faktor VIII[9]. Jika kita memperhatikan algoritma pemeriksaan
laboratorium dari penyakit ini (gambar 3), pemeriksaan laboratorium awal
dilakukan untuk mengkonfirmasi kelainan hemostasis. Jika hasil positif,
pemeriksaan laboratorium dilanjutkan untuk konfirmasi penyakit von Willebrand[10].
Gambar 3[10]
Untuk
pemeriksaan hemostasis terkait penyakit von Willebrand, pemeriksaan harus
terdiri dari pemeriksaan BT, hitung trombosit, PT, dan APTT[8,10].
Hal yang harus diingat adalah pada penyakit tipe I, hasil pemeriksaan dapat
normal terutama hasil hitung trombosit, tetapi jika keadaan penyakit tipe I ini
berat maka BT akan memanjang sekitar 15-30 menit. Pada kasus dengan kekurangan
faktor von Willebrand, APTT akan memanjang akibat kelainan pada ikatan antara
faktor von Willebrand dengan faktor VIII[8]. Jika perdarahan
mukokutaneus sangat berat, maka lanjutkan pemeriksaan khusus untuk penyakit von
Willebrand[10].
Pemeriksaan laboratoriumm untuk penyakit ini terdiri dari: pemeriksaan aktivitas VIII:C yang dapat dilihat dari kemampuan plasma untuk mengoreksi pemanjangan APTT pada plasma yang kekurangan faktor VIII; menggunakan essay enzyme-like immunosorbent atau immunoassay untuk menghitung Ag:FVW; menggunakan elektroforesis gel agarosa untuk mengukur bersar molekul multimer faktor von Willebrand. Pengukuran dari multimer faktor von Willebrand ini sangat penting untuk mengetahui tipe dari penyakit pasien karena berkaitan untuk menentukan terapi; aktivitas faktor von Willebrand, hal ini dilakukan dengan agrometer yaitu dengan mencampurkan ristocetin, plasma, dan trombosit normal[8]. Ristosetin dalam hal ini akan mengikat trombosit dan mengakibatkan interaksi antara faktor von Willebrand dan reseptor Ib di membran trombosit sehingga derajat aglutinasi akan menentukan banyaknya plasma sebagai bioassay faktor von Willebrand[3]. Berikut adalah hasil laboratorium dari masing-masing tipe penyakit von Willebrand, tabel 1.
Terdapat beberapa hal yang harus diperhatikan dalam interpretasi hasil laboratorium aktivitas faktor von Willenbrand diantaranya: golongan darah tipe ABO; kelainan sistem saraf pusat; adanya inflamasi; dan kehamilan. Hal-hal tersebut dapat mengakibatkan peningkatan atau penurunan faktor von Willenbrand dalam plasma[8]. Dilihat dari golongan darah, pasien dengan golongan darah tipe ABO memiliki kadar faktor von Willenbrand 25% lebih tinggi dari golongan darah tipe O[10]. Tabel 2 adalah kadar normal faktor von willenbrand dalam plasma berdasarkan golongan darah.
*meningkat dengan aspirin
Tabel 1[8]
2.5
Penatalaksanaan
Hal
yang perlu diperhatikan dalam tatalaksana inin adalah ketika pasien datang
dengan keadaan perdarahan kritis, jika terjadi hal demikian maka diagnosa pasti
dari penyakit von Willebran dapat ditunda. Tatalaksana dalam hal ini
disesuaikan dengan hal-hal yang potensial untuk pasien diantaranya:
menghentikan obat yang mengakibatkan perdarahan; transfusi trombosit normal
dengan melihat keparahan dari perdarahan; memberikan faktor von willebrand
secara empiris. Jika diagnosa pasti sudah didapatkan, maka secara umum penatalaksanaan
dari pasien dengan diagnosis penyakit von Willebrand terdiri dari tiga hal: pemberian
obat-obatan; penggantian faktor von Willebrand; menghindari keadaan yang dapat
menimbulkan perdarahan[8].
Salah
satu obat yang dapat diberikan adalah desmopresin. Desmopresin merupakan
vasopresin sintetik yang dapat meningkatkan kadar faktor VIII dan faktor von
Willenbrand[8,9-11]. Mekanisme kerja dari obat ini adalah dengan
menstimulus sekresi faktor von Willebrand oleh sel endotel yang akan segera
berdampak pada peningkatan faktor VIII:C di dalam plasma[8]. Efek
dari obat ini paling nyata muncul pada 1-2 jam setelah pemberian dan menetap
selama 6 jam. Obat ini biasanya diberikan secara intravena dengan dosis 0,3
mikrogram secara infus dala waktu 15-30 menit. Beberapa efek samping dari
pennggunaan obat ini diantanya: sakit kepala; mual; flushing; sakit dan pembengkakan pada lokasi penyuntikan;
peningkatan tekanan darah ringan sehingga harus hati-hati menggunakan obat ini
untuk penderita hipertensi atau penyakit jantung koroner[11].
Indikasi
pemberian desmopresin adalah perdarahan ringan sampai sedang akibat penyakit
von Willenbrand tipe I[11]. Pada pasien ini, respon yang didapatkan
sangat baik yaitu BT pasien memendek dan kadar faktor VIII dan faktor von Willenbrandnya
meningkat. Selain itu, pasien dengan tipe IIA dan IIM berespon baik dengan obat
ini. Namun tidak seperti pada tipe I, penggunaan pada tipe IIA dan IIM
trombosit tidak meningkat sampai kadar normal dan efek dari obat lebih singkat[8].
Pada
pasien dengan penyakit von Willebrand tipe 2B, obat ini dikontraindikasikan
karena dapat meningkatkan agregasi trombosit sehingga memperparah
trombositopenia pada pasien. Obat ini juga tidak berespon pada penyakit tipe
III terkait pada tipe ini, faktor von Willebrand yang ada di endotel tidak ada[8,9].
Pada
kasus dengan desmopresin yang tidak berdampak dengan adekuat atau
dikontaindikasikan, tatalaksana dapat dilakukan dengan penggantian faktor von
Willebrand[9]. Penggantian
ini dilakukan dengan transfusi plasma segar atau konsentrat plasma yang
terkandung kompleks FVW-VIII seperti kriopresipitat[8]. Dalam
menggunakan kripresipitat, dosis yang digunakan adalah kurang dari 10% FVW-VIII
dan dinaikkan 50-70% untuk pasien dengan perdarahan mayor dan 30-50% untuk perdarahan
minor. Dalam prosedur ini, efikasi dan keamanaan dari terapi sangat baik.
Selain itu, efek samping juga sangat minimal[9].
Selain
terapi yang telah dijelaskan diatas, terdapat beberapa obat lain yang juga
berespon baik terhadap penyakit von Willenbrand diantaranya: antihistamin dan
steroid; premarine; Epsilon Amnocaproic Acid (EACA); estrogen; IgG intravena.
Hal yang tidak boleh dilupakan oleh dokter adalah edukasi pasien sebagai
penatalaksanaan jangka panjang. Edukasi yang harus ada meliputi: pemberhentian
penggunaan obat-obatan yang dapat memperpanjang BT; memberitahukan pasien
tentang keadaan mereka dengan jelas; membawa atau memakai gelaang peringatan (warning)[8].
III.
PENUTUPAN
3.1 Kesimpulan
Penyakit von Willebrand
adalah penyakit akibat kekurangan faktor von Willebrand yang mnegakibatkan
gangguan penggabungan trombosit dan jalur pembekuan yang ditandai dengan
perdarahan. Penyakit ini merupakan penyakit herediter yang dialami oleh 1% dari
populasi. Diagnosis harus ditegakkan dengan teliti baik dari anamnesis,
pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium terutama untuk menentukan tipe
dari kelainan yang dialami pasien. Tujuan mengetahui tipe kelainan pasien
adalah untuk mengetahui terapi yang dapat diberikan misalnya: desmopresin atau
transfusi. Selain terapi tersebut, edukasi pasien juga merupakan hal yang
penting dilakukan oleh dokter sebagai penatalaksanaan jangka panjang.
DAFTAR PUSTAKA
(1)
Pusparini. Peran Faktor Von Willebrand
dalam Hemostasis [internet]. 2011February [cited 12 April 2016]. URL available
at: http://www.univmed.org/wp-content/uploads/2011/02/Willebrand.pdf
(2)
Suharti C. Dasar-dasar hemostasis. In:
Setiati S, Alwi I, Sudoyo AW, et.al, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit dalam.
6th ed. Jakarta: Interna Publishing;
2014. P. 2751-9
(3)
Aster J. Sistem Hematopoietik dan
Limfoid. In: Kumar V, Cotran RS, and Robbins SL. Buku Ajar Patologi. 7th ed.
Pendit BU, translator. Jakarta: EGC; 2007. P. 503-4
(4)
Center of desesase control and
prevention. Von willebrand desease (VWD) data and statistic [online]. 2015
March 20 [cited 12 April 2016]. URL available at: http://www.cdc.gov/ncbddd/vwd/data.html
(5)
Vederichi AB, Lee CA, Berntorp EE, Lilicrap D, Montgomery RR. Von Willebrand
Desease Basic and Clinical Aspect. UK: Blackwell Publishing Ltd; 2011.
(6)
Hoffbrand AV dan Moss PA. Essential
Haematology. 6th edition. UK: Blackwell
Publishing Ltd, 2007.
(7)
Pollak ES. Von Willebrand Desease
[online]. 2015 Dec 09 [cited 12 April 2016]. URL Available at http://emedicine.medscape.com/article/206996
(8)
Sugianto. Penyakit Von Willebrand. In:
Setiati S, Alwi I, Sudoyo AW, et.al, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit dalam.
6th ed. Jakarta: Interna Publishing;
2014. P. 2773-7
(9)
Lilicrap D. Von Willebrand Desease:
Advances in Pathogenetic Understanding, Diagnosis, and Therapy [online]. 2013
Nov 28 [cited 13 April 2016]. 122 (23). URL available at: http://www.bloodjournal.org/content/122/23/3735.long?sso-checked=true#T1
(10) National
Institue of Health. The Diagnosis, Evaluation, and Management of Von Willebrand
Desease [online]. 2016 April 11 [cited
14 April 2016]. URL available at: http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/current/von-willebrand-guidelines/full-report/3-diagnosis-evaluation
(11) Rewoto
HR. Antikoagulan, Antitrombotik, Trombolitik, dan Hemostatik. In: Gunawan dan Sulistia,
editors. Farmakologi dan terapi. 5th ed. Jakarta: Balai Penerbit FK UI; 2007.
P. 518
